环球观速讯丨新靶向药物可以被特定的脑瘤受体吸收 提供切断肿瘤生长的可能性

新的研究结果表明,供应侵略性脑瘤的血管含有受体,可以被一种新型的药物输送纳米粒子所锁定。这些颗粒可以有效地切断肿瘤的能量供应,阻碍其生长和扩散,还可以对其适应的存在造成其他破坏,甚至杀死自己。

来自诺丁汉大学和杜克大学的研究人员在供应高等级胶质瘤脑瘤的血管上发现了高水平的低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)。这一发现为利用这两个机构已经开发的药物来靶向这些受体提供了可能性,从而使药物能够被肿瘤吸收。

这些发现最近发表在Pharmaceutics杂志上。


(相关资料图)

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,起源于大脑的胶质细胞。它们是一个异质谱系,从缓慢生长到高度侵略性的浸润性肿瘤。所有胶质瘤中近一半被归类为高级别胶质瘤(HGG),由于其高度侵袭性,预后很差,不治疗的平均生存期只有4.6个月,而在今天的最佳多模式治疗中,平均生存期约为14个月。

研究人员检查了36名成人和133名儿童患者的肿瘤内和肿瘤间的组织微阵列,以确认LDLR是一个治疗目标。还测试了三个有代表性的细胞系模型的表达水平,以确认它们未来用于测试LDLR靶向纳米粒子的摄取、保留和细胞毒性。他们显示了LDLR在成人和儿科队列中的广泛表达,而且重要的是,还对成人高级胶质瘤的核心区和边缘区或浸润区之间观察到的肿瘤内变化进行了分类。

诺丁汉大学医学院的Ruman Rahman博士领导了这项研究,他说。"用目前的技术很难治疗脑瘤,这是因为许多已被证明在细胞中起作用的药物或纳米粒子,当用于临床治疗的测试时,不能穿透许多肿瘤背后的血脑屏障。因此,我们寻找新的方法来治疗它们是至关重要的。这些发现是了解肿瘤生物学的重要一步,以及它们如何从人体自身的脂肪和含蛋白质的脂蛋白颗粒中收集能量来生长和扩散。现在的关键是利用药物和原药纳米颗粒来瞄准这些受体,切断癌细胞的能量供应。"

诺丁汉大学药学院转化治疗学教授、杜克大学机械工程和材料科学教授David Needham一直致力于开发一种常见的代谢抑制剂(烟酰胺)的新的、更有临床效果的配方,该配方切断了细胞的能量,可以被改造为治疗一些疾病--包括癌症。

在其最初的抗寄生虫应用中,氯硝柳胺已经使用了60多年,以口服片的形式服用,通过抑制绦虫的关键代谢途径和关闭其能量供应,在肠道内接触时杀死绦虫。这种降低细胞能量供应的能力表明,氯硝柳胺也能减少病毒复制所需的能量(Needham最近正在开发另一种配方,作为COVID-19和其他呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾和早期治疗咽喉喷雾。对于喷雾剂,Needham想出了如何在简单的pH缓冲溶液中增加氯硝柳胺的溶解度(Needham 2022,Needham 2023)。然而,氯硝柳胺在水中的溶解度很差,这使得它很难在其他地方使用,如静脉注射或输液中。

Needham教授说,多年来他一直在研究这种药物作为癌症的可能治疗方法,并一直在推动这一领域的研究,他也是这项研究的共同作者之一。"我们知道烟酰胺的作用是关闭体内宿主细胞的调光开关,比如在鼻子里作为COVID19和其他感染的预防剂。癌症虽然已经开发了额外的生存策略,因此有与正常细胞非常不同的代谢过程。氯硝柳胺不仅针对细胞中的能量生产,而且还触发了其他过程,导致细胞中所谓的凋亡(自我杀戮)。

他还表示:"现在我们知道脑瘤有低密度脂蛋白受体,我们认为这些受体是用来支持它们的生长和转移扩散的,我们可以努力修改药物以针对这些受体,使癌细胞失去能量。鉴于癌症以低密度脂蛋白为食,我们的策略是使药物看起来像癌症的食物。"

Needham教授和杜克大学的团队开发了"砖头变石头技术"(B2RT),将这种常见的低溶解度药物(俗称"砖头灰")变成更不容易溶解的"石头",其明确目的是制作纯正的原药纳米颗粒,他们将氯硝柳胺转化为一种新的低溶性(硬脂酸氯硝柳胺)原药,从而形成可注射或植入的纳米颗粒。

已经获得的数据显示,所谓的"硬脂酸烟酰胺原药疗法"(NSPT)可以阻止骨肉瘤小鼠模型中肺部转移的形成,并且在一项小型犬类可行性研究中也实际治愈了一些狗。

尼德姆教授继续说道。"这项技术现在已经准备好应用于其他癌症,而诺丁汉在儿童脑瘤研究中心的专业知识下,是开发这项技术的理想场所。下一步将是与Ruman及其同事一起专门在脑瘤细胞和动物模型中测试B2RT,如果它显示出前景,则尽可能快地在可行和安全的情况下将其用于患者。我们想确定LDLR靶向抗癌药物和原药纳米颗粒是否以及在多大程度上能对脑癌产生活性,无论是静脉注射还是作为手术后的沉积物"。

这样的LDLR靶向纳米颗粒已经被药学院的另一位研究员Jonathan Burley和他刚毕业的博士生George Bebawy开发为可行的配方,他们的研究表明,这些纳米颗粒可以改善肿瘤细胞的摄取。

尼德姆教授补充说:"我们现在正积极寻求工业界以及政府和传染病研究所的合作伙伴,以帮助开展临床前和最终的临床试验。我们非常希望听到任何认为他们可以帮助进一步测试和开发这项新技术的人的意见"。

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