针对侵袭性前列腺癌的新疗法前景广阔

来源：cnBeta 　2023-08-15 10:55:36

研究人员发现了一种侵袭性前列腺癌的分子机制，这种癌症对典型的治疗方法反应不佳。重要的是，他们还发现了一种目前正在进行临床试验的药物，这种药物有可能治疗前列腺癌。腺癌或腺性前列腺癌是最常见的前列腺癌类型。

晚期前列腺癌的一线治疗方法之一是采用激素疗法来阻断体内雄激素的作用，这有助于防止前列腺癌细胞生长。然而，对于一些男性来说，治疗可能会导致癌症演变成一种更具侵袭性的形式，即神经内分泌性前列腺癌（NEPC），这是一种最致命的前列腺癌，而且没有明确的治疗方法。

在一项新的研究中，密歇根大学密歇根医学中心的研究人员扩展了他们之前的工作，确定了前列腺癌细胞生长的一个关键驱动因素，并发现了导致 NEPC 发展的途径。更重要的是，他们找到了一种治疗方法。

(资料图片仅供参考)

腺癌转变为 NEPC 的过程被称为"细胞系可塑性"，这是一种细胞重编程，细胞从一种承诺途径过渡到另一种途径，以此作为绕过治疗的一种手段。目前还不太清楚驱动细胞系可塑性的机制，但已知的是，一旦发生了细胞系可塑性，治疗方案就寥寥无几了。

该研究的通讯作者乔希-阿伦卡尔（Joshi Alumkal）说："我们之前的工作表明，大约有15%-20%的患者尽管接受了较新的激素治疗，但肿瘤仍开始生长，这些患者将失去腺癌程序，转而接受其他鉴定，包括一种被称为神经内分泌前列腺癌的鉴定。"

此前的研究发现，蛋白质赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）对前列腺腺癌肿瘤的存活非常重要。在目前的研究中，研究人员希望了解 LSD1 是否也参与了 NEPC 的研究。

对转移性前列腺癌患者组织的检查显示，LSD1在NEPC肿瘤中的表达比在腺癌肿瘤中更高。为了确定 LSD1 的重要性，研究人员从 NEPC 细胞模型中移除了 LSD1，结果发现细胞生长较差，这表明 LSD1 对这些侵袭性细胞的生存至关重要。他们随后测试了阻断LSD1与其他蛋白质的相互作用是否能抑制其作用。

研究的第一作者安巴拉苏-库马拉斯瓦米（Anbarasu Kumaraswamy）说："最终，我们发现一类阻断蛋白质与蛋白质相互作用的药物--异位抑制剂--在阻止LSD1和减缓癌细胞生长方面更为有效。"

弄清LSD1的工作原理后，研究人员确定了LSD1在NEPC中控制的关键基因和分子通路。他们发现，LSD1会关闭基因TP53，而TP53提供了制造抑制肿瘤的蛋白质p53的指令。如果在癌细胞模型中抑制 LSD1，p53 就会被重新激活，肿瘤生长就会受到抑制。

"缺乏p53的细胞系对LSD1抑制的敏感性较低，这为我们提供了强有力的线索，说明p53的重新激活对LSD1抑制的抗肿瘤效果非常重要，"Alumkal说。

下一步是测试已知LSD1抑制剂的有效性。研究人员利用小鼠模型测试了seclidemstat的有效性，这种药物目前正在进行治疗肉瘤的第一阶段临床试验，肉瘤是一种起始于骨骼和结缔组织的癌症。在每种情况下，这种药物都能阻止 NEPC 肿瘤的生长，而且有几种肿瘤完全消退。

研究人员说，他们的研究结果为 NEPC 和其他癌症患者提供了一种潜在的治疗方法。Alumkal说："我们发现的这种药物正在进行临床试验，这给我们带来了希望，我们也许能在短期内针对侵袭性前列腺癌开展以LSD1为靶点的临床试验。这些发现还能为在其他癌症中重新激活p53功能提供一种更具通用性的方法"。

该研究发表在《JCI Insight》杂志上。

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