阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗_环球观察

来源：cnBeta 　2023-03-01 22:30:12

(资料图片)

某些疾病，包括阿尔茨海默氏症目前被认为是"不可治愈的"，因为传统的小分子药物不能干扰导致这些疾病的蛋白质。但是，一种专门针对并分解某些蛋白质的新技术而不仅仅是干扰它们，这可能提供了一条治疗的途径。发表在ACS中央科学杂志上的研究人员首次设计出了一种化合物，它能靶向并分解一种与阿尔茨海默病密切相关的翻译后修饰蛋白。

一项新技术的开发可能为治疗某些 "无法治愈的疾病"（如阿尔茨海默氏症）提供了一条途径。目前，小分子药物无法干扰导致这些疾病的蛋白质。然而，研究人员已经设计出了一种化合物，它针对并分解了一种与阿尔茨海默氏症有关的特定蛋白质，使用的技术是直接针对并分解蛋白质，而不仅仅是干扰它们。

研究人员一直在探索靶向蛋白降解（TPD），作为一种处理难以处理的蛋白的方法，即那些抑制剂或其他传统技术无法处理的蛋白。尽管这些降解剂已经显示出一些初步的希望，但如果蛋白质在形成后经过"后处理"，或翻译后修饰，事情就会变得复杂。到目前为止，还没有TPD技术能够针对这种类型的蛋白质。

一种对分解特别有利的蛋白质是p38，它参与了几种细胞信号传导途径，并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管以前曾试图通过关注p38来治疗这种疾病--包括一种经历了两个阶段的临床试验的候选药物--但它们遭受了脱靶效应，疗效有限。

但像许多蛋白质一样，p38经过翻译后的修饰，包括磷酸化，形成p-p38。这给蛋白质增加了一个磷酸基，激活了它并改变了它的形状。通过锁定这种形式，可以使治疗更有针对性。因此，Nam-Jung Kim、Kyung-Soo Inn、Jong Kil Lee及其同事首次希望创造一种蛋白质降解剂，能够靶向并分解p-p38，并有可能为治疗阿尔茨海默病提供一条新途径。

该团队筛选了几种针对p-p38的特异性化合物，最终找到了PRZ-18002，它能选择性地诱导p-p38的降解，而不是类似的蛋白质和其失活形式。事实上，即使对96种与p38相似的不同蛋白激酶进行测试，PRZ-18002也保持其选择性。当被送入阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，该化合物下调了p38通路，改善了认知能力，包括空间推理，以及与疾病相关的大脑化学反应，如淀粉样β斑块的积累。

研究人员说，这项工作有朝一日可以为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为今后治疗其他也涉及改性蛋白质的疾病提供机会。

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